Viewtiful Joe 2 er et tegnefilmaktig spill som blander 2D og 3D-grafikk, og som benytter seg av "cel-shading" for å skape et rimelig unikt utseende. I forrige spill fulgte vi Joe i hans kamp for å redde kjæresten sin, Silvia. Hun hadde blitt sugd inn i TV-en og kidnappet av en tegnefilm-slemming, og selvfølgelig hadde den heroiske Joe fulgt etter. Inne i tv-verdenen fikk han superkrefter, og det var disse kreftene som gjorde spillet så spesielt.
Nå er den dynamiske duoen tilbake, og denne gangen har også Silvia fått superkrefter. Begge karakterene er spillbare fra starten av spillet. Viewtiful Joe 2 kommer med 40 nye typer fiender og flere nye spillmiljøer, som en jungel, underjordiske ruiner, det eldgamle Japan, snødekkede fjell og det ytre rom. Dessuten vil Joe sin Six Machine få mulighet til å transformeres til en racerbil, en kanon, en drill og en ubåt.
Joe selv vil få en ny superevne som heter "replay", og denne vil la han tredoble effekten av angrepene sine. Ellers vil han ha de samme evnene som i forrige spill. Det første Viewtiful Joe-spillet fikk litt kritikk for den høye vanskelighetsgraden, og denne etterfølgeren er derfor gjort litt mer tilgjengelig for tilfeldige spillere.
